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通讯作者： fontacer{at}ttu.edu
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性肿瘤，其特征是代谢可塑性，使癌细胞能够在营养缺乏和治疗应激下存活。黑色素瘤相关抗原A3和A6（MAGEA3/6）是癌-睾丸抗原家族的成员，此前已被发现在营养应激期间对精子发生具有保护作用，并已被认为与癌症进展和代谢调节有关。然而，它们在胰腺癌代谢适应中的作用仍知之甚少。在此，我们使用互补的功能获得和功能缺失模型、代谢通路的药理学抑制、细胞代谢测定以及整合的转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学分析，研究了MAGEA3/6介导的糖酵解抑制抗性的分子机制。MAGEA3/6表达增强了对2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）的抗性，表达MAGEA6的MIA PaCa-2细胞的半数最大抑制浓度（IC50）增加超过2.5倍。相反，MAGEA3/6缺失降低了克隆生长和迁移，并增加了对2-DG的敏感性。尽管对mTORC1、磷酸戊糖途径或谷氨酰胺酶进行了药理学抑制，抗性仍然持续存在，提示存在超出这些通路的代谢适应。出乎意料的是，MAGEA6表达与AMPKα1蛋白丰度增加而非减少相关，这与先前报道的MAGEA3/6介导的AMPK降解形成对比，提示这一细胞代谢主调控因子受到情境依赖性调节。MAGEA6还降低了己糖激酶HK1和HK2的丰度，同时增加了若干下游糖酵解酶，揭示了对糖酵解的不一致调节。Seahorse分析和整合的多组学分析确定了线粒体代谢、谷氨酰胺-天冬氨酸代谢、磷脂组成、脂质储存和氧化还原稳态的广泛重塑。有趣的是，尽管对糖酵解抑制的抗性增强，表达MAGEA6的细胞对过氧化氢诱导的氧化应激表现出更高的敏感性，揭示了一个潜在的代谢脆弱性。鉴于MAGEA3/6在生理上主要在早期精子发生期间的男性生殖系中表达，而这一过程对代谢和氧化应激高度敏感，这些发现也提出了关于它们在保护发育中的生殖细胞以及维持代谢和氧化还原稳态中的生理作用的重要问题。总之，我们的发现确认MAGEA3/6是PDAC中代谢可塑性的调节因子，并强调理解它们在精子发生和癌症中的分子功能可能揭示此前未被认识的代谢脆弱性和潜在治疗机会。
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