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通讯作者： poulikos.poulikakos{at}mssm.edu stefan.gross{at}enliventherapeutics.com

Poulikos I. Poulikakos 的 ORCID 记录

RAS/MAPK 级联是超过三分之一人类癌症的致癌驱动因素，其治疗性抑制一直受限于一个核心权衡：肿瘤中的有效通路阻断与正常组织中的剂量限制性毒性。尽管 Type 1.5 RAF 抑制剂在 BRAF 单体驱动的肿瘤中成功缓解了这一权衡，但对于 RAF 二聚体驱动的癌症（包括 RAS 突变癌症），一直缺乏等效策略。在此，我们表征了 ELV-3111，一种下一代、强效且选择性的 Type 1 RAF 抑制剂，通过独特的作用机制克服了这一限制。ELV-3111 在正常组织中通过结合 RAF 并促进活性构象（启动），随后快速解离（快速解离速率），诱导矛盾性 MAPK 过度激活，这一生化特征可保护 RAS 突变肿瘤，因为在这些肿瘤中 RAF 已被启动。在这些及其他 RAF 二聚体驱动的肿瘤模型中，ELV-3111 实现了强效且选择性的 MAPK 和生长抑制。当与 MEK 抑制剂联合使用时，ELV-3111 实现了互补药理学：肿瘤中的叠加抑制和正常组织中的代偿效应。该联合方案在 RAS 突变和 BRAF 突变模型中产生了持久缓解，包括对当前疗法难治的 RAS 突变模型，同时保持了良好的耐受性。因此，我们揭示了一种可推广的机制，使 Type 1 RAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂能够实现肿瘤选择性 MAPK 抑制，并有可能为靶向治疗设计提供信息。

利益冲突声明

P.I.P 报告其所在机构获得了来自 Verastem Oncology 和 Enliven Therapeutics 的研究资助。P.I.P 报告获得了来自 Nuvalent Inc、Blueprint Medicines、Fore-Biotherapeutics 和 Belharra Therapeutics 的咨询费。E.G. 报告获得了来自 BaxGen Therapeutics、BeanPod Biosciences、Comorin Therapeutics、Life Biosciences、Stelexis Biosciences 的咨询补偿或股权，这些项目与本研究无关。T.L.P.、L.R.、J.R.L.、M.R.B.、D.D.、S.D.G. 是 Enliven Therapeutics 的员工和股东。所有其他作者声明无竞争利益。

已声明的资助方信息

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