研究者设计信号优化TIGIT嵌合开关受体，临床前模型实现完全肿瘤根除

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通讯地址： echchann{at}uni-mainz.de

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过继性 T 细胞疗法已经彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，然而，它们对实体瘤的疗效往往仍然有限。来自癌细胞的免疫检查点介导的抑制信号缺乏激活且过度丰富，驱动 T 细胞功能障碍并限制其持久性。为了规避这种向抑制因子的失衡，我们设计了一种嵌合开关受体（CSR），通过将免疫抑制性 TIGIT 胞外域与 CD28 衍生的刺激性信号尾融合，重新利用该胞外域。在此，我们表明，虽然原型 CSR 设计增强了即时溶细胞活性，但由于过度的强直信号，它也诱导了过早的增殖停滞和终末分化。通过在 CD28 胞质域内引入一个策略性点突变，我们“微调”了 CSR 的激活阈值，以获得最佳功能特性。在体外慢性抗原暴露系统中，带有“微调”CSR 的工程化 T 细胞表现出优越的线粒体生物能量学和持续的代谢通量。在临床前异种移植模型中，表达微调 CSR 的 T 细胞表现出强劲的扩增和持久的存续，导致肿瘤完全根除。这些发现提供了一种可扩展的策略，将抑制性检查点重新连接为定制的共刺激信号，为增强治疗性 T 细胞在抑制性肿瘤微环境中的代谢适应性和持久性提供了一种有效方法，尤其是在抑制性肿瘤微环境中。

利益冲突声明

K.J.L. 因教育目的从 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 和 Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG 获得了差旅和住宿支持，与所提交的工作无关。所有其他作者声明无利益冲突。

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