在Google Scholar上查找此作者
在PubMed上查找此作者
在本站搜索此作者
Joanna Lum的ORCID记录
Arul M Chinnaiyan的ORCID记录
通讯作者： svenneti{at}med.umich.edu
H3K27M弥漫性中线胶质瘤（DMG）是致死性的，缺乏治疗选择。这些肿瘤表现出肿瘤异质性，具有侵袭性的少突胶质前体（OPC）样和间充质（MES）样细胞状态。由于所有肿瘤细胞都携带H3K27M，肿瘤异质性被归因于仍不清楚的微环境线索。H3K27M DMG表现出糖酵解增强和Warburg效应以产生乳酸。乳酸可以直接修饰组蛋白赖氨酸，包括H3K27Lac，我们假设乳酸在H3K27M DMG中以表观遗传方式调控肿瘤细胞状态。我们对H3K27M DMG细胞系、动物模型、肿瘤组织和患者磁共振波谱进行了全面整合分析，以解读乳酸的表观遗传作用。在此，我们报告H3K27M细胞独特地表现出激活标记H3K27Lac的升高。我们观察到肿瘤内乳酸水平存在显著异质性，添加外源性乳酸导致H3K27Lac和关键OPC样及MES样基因签名基因的表达显著增加，这与患者预后较差相关。我们的治疗方法利用抑制CBP/p300，该蛋白负责沉积H3K27Lac和H3K27ac。靶向CBP/p300有效降低H3K27Lac和H3K27ac水平，抑制关键OPC样和MES样签名，并在临床前模型中显示出疗效。总之，我们的发现确定乳酸是肿瘤细胞状态异质性表观遗传调控的关键参与者，并表明靶向这一通路有望解决H3K27M DMG的异质性复杂性。
利益冲突声明
A.M.C. 是 Esanik Therapeutics、Medsyn Bio、Lynx Dx 和 NuLynx Therapeutics 的联合创始人，并在其科学顾问委员会任职。A.M.C. 担任 Tempus、Aurigene Oncology Limited、Ascentage Pharmaceuticals 和 EdenRoc 的顾问。B.T.M 是 NCI-006 的发明人，因一项无关适应症从 Chinook Therapeutics 获得特许权使用费。
已声明资助方信息
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的消息。
注意：请求您的电子邮件地址仅用于确认您是本文的发送者。
引文管理器格式