表型可塑性是前列腺癌（PCa）中公认的治疗耐药机制；然而，目前对其潜在驱动因素和治疗干预的认识仍然有限。利用缺乏 Pten 和 Rb1 的基因工程小鼠模型（GEMMs），我们此前证明染色质重编程因子 zeste 同源物增强子 2（EZH2）是促进表型可塑性的替代转录程序的调控因子。在此，我们采用多组学方法证明，EZH2 调控多谱系细胞状态，并鉴定出 RNA 结合蛋白 Tristetraprolin（TTP）通过其在 RNA 稳定性和翻译调控中的作用，参与对 EZH2 治疗的应答。联合药理学抑制 EZH2 和 PI3K/mTORC1 在小鼠和人类表型可塑性模型中产生更优的抗肿瘤活性，与去势联合时观察到最大疗效。总之，这些发现确定 EZH2-PI3K/mTORC1 信号是表型可塑性 PCa 的治疗脆弱性，并揭示 TTP 相关调控程序是靶向治疗应答的贡献因素。