2026年ESMO胃肠癌大会（7月1-4日，德国慕尼黑）专家讨论环节中的问答环节

III期KRYSTAL-10试验未达到其共同主要生存终点

根据III期KRYSTAL-10试验（LBA1）的最终数据，选择性KRAS G12C抑制剂adagrasib联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的嵌合IgG1单克隆抗体）的无化疗方案，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中并未优于标准治疗。尽管二线adagrasib联合西妥昔单抗的总缓解率（ORR）数值较高（47%），而化疗组为16%，但该研究未达到其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重主要终点，这些结果在2026年ESMO胃肠癌大会（慕尼黑，7月1-4日）上公布。

由于I/II期KRYSTAL-1试验在既往重度治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中报告的疗效和安全性结果，该联合疗法曾备受期待：缓解率46%，中位缓解持续时间7.6个月，中位PFS 6.9个月，16%的患者发生3-4级不良事件（N Engl J Med. 2023;388:44-54）。然而，丹麦南丹麦大学和欧登塞大学医院的Per Pfeiffer教授表示：“这种获益水平在III期试验中未得到证实，并且未优于标准化疗，因此数据令人失望。”

KRYSTAL-10是一项全球性、开放标签、随机试验，入组461例在一线氟嘧啶类双药化疗后进展的mCRC患者，按1:1随机分配至adagrasib联合西妥昔单抗组（n=231）或化疗联合或不联合血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）抑制剂组（n=230）。

根据盲态独立中央审查，adaagrasib联合化疗组的中位无进展生存期为7.5个月，而化疗组为8.1个月（风险比[HR] 0.89；95%置信区间[CI] 0.71–1.13；p=0.3241），中位总生存期（OS中位随访时间至少35.3个月）分别为21.6个月和21.7个月（HR 0.83；95% CI 0.67–1.03；p=0.0938）。未观察到新的安全性信号。

图. KRYSTAL-10试验（ESMO胃肠癌大会2026，LBA1）中，随机分配至二线adaagrasib联合西妥昔单抗或化疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者的中位无进展生存期和中位总生存期。

“实验组的表现似乎与基于I/II期结果的预期相符，但化疗组的表现远优于基于既往随机试验的预测，”Pfeiffer指出。“化疗联合或不联合VEGF(R)抑制剂的中位生存期为21.7个月，这非常难以理解，尤其是考虑到携带KRAS G12C突变的患者往往比携带其他KRAS突变或野生型肿瘤的患者预后更差。这些患者的中位OS预计为12–14个月。”Pfeiffer指出，从数值上看，adaagrasib–西妥昔单抗组的OS曲线略优于化疗组，但在中位值附近呈沙漏形结构，并补充说更长的OS随访可能会显示出有趣的结果。“此外，化疗组中接受后续KRAS G12C抑制剂治疗的患者比例更高（30%对比4%），这可能会影响OS，但不会影响PFS，”Pfeiffer观察到。此外，OS数据的亚组分析提示，adaagrasib–西妥昔单抗联合治疗在欧洲患者和右侧肿瘤患者中与良好结局相关。

与BRAF突变mCRC的试验数据相比，KRYSTAL-10试验中adagrasib联合方案的中位OS为21.6个月，通常会被视为KRAS G12C突变mCRC患者二线治疗的极佳结果，”Pfeiffer指出。在BEACON试验中，BRAF抑制剂encorafenib联合cetuximab与标准治疗相比，将BRAF V600E突变mCRC患者（既往接受过1或2种方案后疾病进展）的中位OS延长了3个月（分别为8.4个月 vs 5.4个月）（N Engl J Med. 2019;381:1632–1643）。当encorafenib联合cetuximab加改良FOLFOX6作为一线治疗用于BREAKWATER试验时，BRAF V600E突变mCRC患者的OS从标准治疗的15.1个月延长至30.3个月（N Engl J Med. 2025;392:2425–2437）。

针对RAS突变肿瘤的治疗研究近期取得了显著成果，来自多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib的III期RASolute 302试验报告了前所未有的生存数据，该试验针对既往治疗过的RAS G12突变转移性胰腺腺癌患者。研究中，中位OS几乎翻倍，从化疗组的6.6个月增至daraxonrasib组的13.2个月（HR 0.40; 95% CI 0.30–0.54; p <0.0001）（N Engl J Med. 2026 May 31）。“这种治疗方法也将在RAS突变CRC患者中进行测试，有望让他们看到BRAF突变患者已取得的改善，”Pfeiffer总结道。“尽管adagrasib联合cetuximab在KRYSTAL-10中结果阴性，但对RAS突变患者而言仍充满兴奋与希望，我们可以预期在不久的将来会有更多针对该人群的试验。”

Tabernero J, et al. Second-line adagrasib plus cetuximab vs chemotherapy in patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer: Results from the KRYSTAL-10 trial. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 - LBA1